Dermanthalidomidedi salên 1960-an de hate bibîranîn ji ber ku di zarokên nûbûyî de bû sedema kêmasiyên wêranker, lê di heman demê de ew bi berfirehî ji bo dermankirina sklerosa piralî û penceşêrên xwînê yên din hate bikar anîn, û dikare bi xizmên xwe yên kîmyayî re, hilweşandina şaneyê ya du proteînên taybetî ku endamên malbatek proteînên konvansiyonel "bêderman" (faktorên transkrîpsiyonê) ku xwedan nexşeyek molekularî ya taybetî ne, motîfa tiliya zinc C2H2.

Di lêkolînek vê dawiyê de ku di kovara navneteweyî de Science hate weşandin de, zanyarên Enstîtuya MIT Boulder û saziyên din dîtin ku thalidomide û dermanên têkildar dikarin ji lêkolîneran re xalek destpêkek peyda bikin da ku celebek nû ya pêkhateya dijî-kanserê pêşve bibin ku tê çaverê kirin ku nêzîkê 800 armanc bike. faktorên transkripsiyonê yên ku heman motîfê parve dikin. Faktorên transkrîpsiyonê bi ADNyê ve girêdidin û vegotina genên pirjimar, ku bi gelemperî ji celeb an tevnên hucreyên taybetî re taybetî ne, hevrêz dikin; van proteînan bi gelek penceşêrê re têkildar in dema ku ew xelet dibin, lê lêkolîneran dît ku dibe ku dijwar be ku meriv wan ji bo pêşkeftina derman bike armanc ji ber ku faktorên transkrîpsiyonê pir caran ew cihên ku molekulên derman rasterast bi wan re têkiliyek tê de ne ji bîr dikin.

Thalidomide û xizmên wê yên kîmyewî pomalidomide û lenalidomide dikarin nerasterast êrîşî armancên xwe bikin bi berhevkirina proteînek bi navê cereblon - du faktorên veguheztinê yên ku xwedan C2H2 ZF ne: IKZF1 û IKZF3. Cereblon molekulek taybetî ye ku jê re E3 ubiquitin ligase tê gotin û dikare proteînên taybetî yên ku ji hêla pergala gera xwînê ve têne hilweşandin nîşan bide. Di nebûna thalidomide û xizmên wê de, cereblon IKZF1 û IKZF3 paşguh dike; di hebûna wan de, ew naskirina van faktorên veguheztinê û nîşankirina wan ji bo pêvajoyê pêşdixe.

Rolek nû ji boevkevnartevazok

Genoma mirovî dikare bi qasî 800 faktorên transkripsiyonê kod bike, wek IKZF1 û IKZF3, ku dikarin hin mutasyonên di motîfa C2H2 ZF de tehemûl bikin; Naskirina faktorên taybetî yên ku dikarin di pêşkeftina dermanan de bibin alîkar dikare ji lêkolîneran re bibe alîkar ku kifş bikin ka faktorên din ên veguheztinê yên mîna wan ji dermanên mîna thalidomide re têkildar in. Ger dermanek mîna thalidomide hebe, lêkolîner dikarin taybetmendiyên rastîn ên C2H2 ZF-ê yên ku ji hêla cereblon proteîn ve têne dîtin, diyar bikin, ku paşê ji bo kapasîteyathalidomide, pomalidomide û lenalidomide ku di modelên hucreyî de hilweşandina 6,572 guhertoyên motîfa C2H2 ZF yên taybetî çêdikin. Di dawiyê de lêkolîneran şeş proteînên C2H2 ZF-ê ku dê ji van dermanan re hesas bibin nas kirin, ku çar ji wan berê ji bo thalidomide û xizmên wê ne bûne hedef.

Lekolînwan dûv re taybetmendiya fonksiyonel û strukturî ya IKZF1 û IKZF3 pêk anîn da ku mekanîzmayên pêwendiya di navbera faktorên veguheztinê, cereblon û thalidomide wan çêtir fam bikin. Wekî din, wan di heman demê de 4,661 modelên komputerê yên mutasyonel jî meşandin da ku bibînin ka faktorên din ên veguheztinê dikarin werin pêşbînîkirin ku di hebûna dermanê de bi cereblonê re têkildar bin. Lekolînwanan destnîşan kirin ku dermanên mîna thalidomide-ê yên bi guncanî hatine guheztin divê cereblon bihêle ku isoformên taybetî yên faktora veguheztina C2H2 ZF nîşan bide da ku wê ji nû ve bi kar bîne.